一、从“EGFR、ALK”到“ROS1”——靶点家族又添新成员
随着分子检测技术不断普及和靶向药物快速迭代，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经迈入了“精准分类、精准干预”的时代。我们可以将肺癌比喻为一把需要特定钥匙才能打开的锁，而靶向药物正是这把钥匙。除了公众较为熟知的EGFR和ALK之外，ROS1重排也正逐渐从一个“罕见靶点”转变为“可治疗、可管理”的重要对象。针对EGFR和ALK的靶向药物已经非常成熟，而针对ROS1的抑制剂在短短十年间也已从第一代发展到第三代，甚至第四代药物也已在研发进程中。虽然ROS1突变在非小细胞肺癌中仅占1%～2%，但根据我国每年约80万新发肺癌病例计算，每年新增的ROS1阳性患者约在8000至16000人之间，规模可填满两个国家体育场（鸟巢）。本文旨在系统梳理ROS1突变型肺癌从诊断到治疗的完整路径，为患者铺就一条从迷茫到希望的清晰之路。
二、为什么ROS1突变被称为“钻石突变”？
ROS1融合基因突变被业内誉为“钻石突变”，主要基于以下几方面原因：
（一）药物选择多、见效迅速
第一代ROS1抑制剂克唑替尼于2017年在中国获批用于ROS1阳性非小细胞肺癌，其客观缓解率（即肿瘤缩小30%以上的患者比例）超过70%。随后恩曲替尼、瑞普替尼等药物不断推高治疗标准，甚至实现部分患者肿瘤的完全缓解，影像学显示病灶“肉眼可见地消失”。
（二）生存期显著延长
患者的中位无进展生存期（即从开始服药至疾病进展的时间）普遍达到15至20个月，部分个案甚至超过5年，长期生存逐渐成为可能。
（三）生活质量高
该类治疗通常采用口服给药，便捷性强，大多数患者可在维持正常生活的前提下接受治疗，包括正常工作、从事家务和照顾家庭。
（四）对脑转移控制良好
新一代ROS1抑制剂具有良好的血脑屏障穿透能力，对颅内转移灶的缓解率最高可超过80%，极大改善了合并脑转移患者的预后。
三、如何准确检测ROS1？——四大检测方法详解
（一）免疫组化（IHC）
IHC检测价格较低、速度快，通常当天可出结果，可作为一种初步筛查手段。但其灵敏度有限，约为50%，可能存在假阴性结果。
（二）FISH（荧光原位杂交）
FISH被视作ROS1重排检测的“金标准”，其通过直接观察染色体断裂情况做出判断，准确性高，但对组织样本质量要求较高，检测费用约在3000～4000元。
（三）RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）
该方法通过“点名”方式检测已知融合类型（如CD74、SLC34A2、EZR等），速度快、成本低，但可能漏检罕见融合类型。
（四）NGS（二代测序技术）
NGS可一次性检测数百个基因，不仅能识别罕见融合类型，还可同时检出伴随突变和耐药突变。当组织样本不足时，还可通过血液样本检测ctDNA（循环肿瘤DNA），是目前最为推荐的检测方式。
专业建议：初诊晚期肺腺癌患者应优先选择大Panel NGS检测，以避免重复穿刺，节省时间和经济成本。
四、读懂基因检测报告：关键信息解析
患者拿到检测报告时无需慌乱，重点关注以下三点即可：
1. 若报告中出现“ROS1-”为前缀的基因组合，即可判定为ROS1阳性；
2. FISH检测报告中若显示“＞15%的红绿信号分离”，则为阳性；
3. 免疫组化结果如为2+，需进一步进行FISH或NGS检测确认。
五、ROS1阳性NSCLC的治疗策略路线图
（一）一线治疗选择
克唑替尼：已纳入医保，月治疗成本自付部分低于2000元，适合经济压力较大、未发生脑转移的患者。
恩曲替尼/瑞普替尼：对脑转移控制效果优异，目前已进入医保目录，月均费用约为5000～6000元。
他雷替尼：具有强效缩瘤作用，对脑转移控制率高，可显著延长患者生存期。
（二）耐药后的治疗策略
他雷替尼（AB-106）：可针对性应对常见耐药突变G2032R，目前国内多项中心临床试验正在进行中，符合条件者可能获得免费用药机会。
瑞普替尼：Ⅱ期临床试验数据显示其可带来耐药后的疗效。
新一代TKI药物：目前正处于临床试验患者招募阶段，患者可提前关注并申请参与。
（三）联合治疗策略
TKI联合化疗：可迅速缩小肿瘤负荷后以TKI维持治疗，需注意叠加副作用。
TKI联合抗血管生成药物：如安罗替尼、贝伐珠单抗等联合方案，相关Ⅱ期试验正在招募患者。
TKI序贯免疫治疗：进展后可采用PD-1抑制剂联合化疗，部分患者可实现再次长期疾病控制。
六、耐药后的应对策略与“逃生指南”
1. 耐药并不意味着治疗终点，关键在于及时进行再活检明确耐药机制：
2. 组织再活检：对进展部位进行再次穿刺，明确是否为突变类型改变、基因扩增或转化为小细胞肺癌；
3. 液体活检：通过血液检测ctDNA，属于无创方法，可动态监测；
4. 积极参与临床试验：全国超过40家中心持续开展针对ROS1耐药患者的临床研究，提前注册有机会免费接受新药治疗。
七、常见副作用及处理建议
克唑替尼：可能导致转氨酶升高、视觉闪光感和腹泻，建议每月复查肝功能；
恩曲替尼：常见体重增加、味觉障碍和轻微头晕，需定期监测血脂和心电图；
他雷替尼：胃肠道反应和肝功能异常较为常见，中枢神经系统反应较轻；
瑞普替尼：以头晕和末梢神经麻木较为常见，多数为1～2级，可通过减量缓解。
八、结语
从2007年ROS1融合基因首次被发现，至2024年四款靶向药物相继上市并广泛应用，ROS1阳性肺癌患者迎来生存逆转仅用了17年。如今，一份基因检测报告可能成为患者进入“慢病化管理时代”的入场券。我们可以坚信，随着更多新药研发上市和医保政策的优化覆盖，ROS1突变将逐渐摘掉“罕见”和“绝望”的标签，转变为“可治、可控、可长期生存”的新起点。
作者：李玮 同济大学附属东方医院
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